之后会开始分享一些自2019年新冠大流行以来，全球各大药厂研发并推出的许多专门针对新冠的药物信息。目前只会介绍一些目前已经获批上市的药物，而像sabizabulin或N-0385这种还未进行完临床实验的药物则可能会在之后进行分享。
再次声明：我个人非常不建议非高危人群在暴露后或感染初期擅自使用任何处方药，如果确有需求请一定要在咨询医生或药剂师的前提下结合自身情况服用。如果已经确认感染（核酸或抗原呈阳性），最好前往医院寻求正规医疗干预，请不要擅自进行治疗。高危人群建议根据自身身体情况提前向医生进行咨询，根据医生的指示准备相关药物，在感染后及时就医。我在这里仅仅只是提供药物原理方面的信息分享。
本期会先介绍国外医药公司研发上市的新冠药物，国内最近获批上市的新冠药物应该会放在下期。一、Remdesivir（瑞德西韦）
瑞德西韦，一种核苷类似物，主要通过抑制RNA合成和复制发挥作用，中文翻译有个流传较广的是“人民的希望”。2020年5月7日，日本批准了美国吉利德科技公司研发的瑞德西韦作为国内首款新冠肺炎治疗药物，将被用于重症患者治疗；2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。
看起来好像是款不错的抗新冠药物，应该详细介绍一下瑞德西韦的具体原理，但实际上瑞德西韦在中国大陆地区连临床实验都没做完（实际效果不如中医药）。而且各种试图证明它有效的研究的临床标准设定标准都很奇怪，给人一种试图“让它看起来有效”的感觉。结合2022年5月世界卫生组织（WHO）发布在《柳叶刀》上的，基于当时所有的关于瑞德西韦的随机对照临床数据，包括来自35个国家的454家医院，总共14000多病人的数据的研究，最终结论是：“Remdesivir has no significant effect on patients with COVID-19 who are already being ventilated.”，意思就是基本没有效果，简直是浪费了“人民的希望”这个译名。
比较有趣的是截止到本期分享发布，瑞德西韦仍然是获得美国FDA批准的抗新冠病毒药物（应用年龄范围和症状条件有所调整）。
二、Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）
Paxlovid是美国辉瑞公司研发的新冠口服药奈玛特韦/利托那韦的商品名。本品为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒感染患者，例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。在去年12月管控结束的山呼海啸中一度被热炒到上万元的所谓“救命神药”或者说“特效药”，不过后续在医保谈判中没有成功入围。同时由于存在的巨量的药物禁忌和身体副作用，该药一直存在较大争议。
辉瑞公司的官方说法是Paxlovid对重症患者的保护率高达88%，但已经有专业人士专门分析过辉瑞的研究报告，指出其真实的保护率可能只有5%。有兴趣的读者可以参考“药物流行病学学会学生分会”的：《盛名之下的辉瑞新冠特效药，背后是言过其实的疗效》。以下为部分截图：
同时比较有趣的一点在于，关于辉瑞有效性的研究报告的研究人员全部来自辉瑞公司自己。另外想必大家也对之前美国总统拜登和美国传染病学家福奇，两人在感染新冠后服用Paxlovid，其核酸检查结果迟迟未能转阴的新闻还有印象。
但笔者在和北京的部分医护人员沟通之后，发现一线临床普遍对Paxlovid还比较认可。不知道这种认可有多少是第九版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的功劳，或者是在短期内因为每天目睹无数因新冠感染而逝去的生命时Paxlovid那5%的保护率显得格外闪光？尽管Paxlovid对重症患者的保护率与宣传的相差甚远，但在那个特殊的时间点，似乎也没有更好的选择。
三、Molnupiravir（莫诺拉韦)
莫诺拉韦，雷神之锤，是默沙东药厂开发的抗病毒药物，RNA聚合酶（RdRp）抑制剂（与瑞德西韦一个靶点，但是有不同的地方）通过给病毒“假”的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。具体来说：当它进入细胞时，它被转化为类似RNA的构成单元。在第一阶段，RNA聚合酶的病毒复制机制会将这种构成单元纳入新冠病毒的RNA基因组。和瑞德西韦直接抑制和干扰RdRp不同的是，莫诺拉韦并不直接干扰RdRp这种病毒复制机器的功能。相反在第二阶段，这种类似RNA的构成单元与病毒遗传物质的构成单元相连接在一起，将错误的碱基掺入到RNA中去，进而导致病毒翻译的错误，达到抑制病毒复制的目的。
2021年12月23日，获得美国FDA紧急授权批准；2022年12月30日，获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于轻度和中度伴有进展为高风险因素的成人。在临床试验中莫诺拉韦在预防重症高风险患者和死亡方面有效性为30~50%。之后在2022年香港地区的实际应用中，莫诺拉韦治疗组的全因死亡率为17.9/100000人日，相比对照组降低了19%（Paxlovid治疗组则为4.2/100000人日，相比对照组降低64%）（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673622015860）实际使用效果比Paxlovid还要差一些。和瑞德西韦类似，也是浪费了自己响亮的名字“雷神之锤”。由于获批在中国大陆地区获批时间相对较晚，所以在2022年12月到2023年1月的疫情高峰期并没有比较广泛的进行应用，笔者在和有限的一线医护交流中也没有听到莫诺拉韦的应用效果。同时还有比较让人担忧的一点，那就是一份预印本的研究显示莫诺拉韦因为在原理上会诱导病毒突变从而达到降低病毒载量的目的，所以如果感染者在服用了莫诺拉韦后如果不能及时清除体内病毒，那很可能会加速病毒的变异从而产生新的变异毒株。详细的分析内容可以参考“拍帮主的后花园”的：《神药的末路，以及推特学术的胜利》。
四、S-217622（恩赛特韦，Ensitrelvir，Xocova，盐野义）
是由北海道大学和盐野义公司共同研发的抗新冠病毒口服药，其原理和辉瑞的Paxlovid一样，是3CL蛋白酶抑制剂，作用于病毒的复制阶段，因此理论上病毒S蛋白的突变对药物活性影响很小。
该药物在二期临床试验是在日本和韩国进行的随机双盲试验，招募了428名轻/中症患者（12~70岁，中位年龄约37岁，日本419名，韩国9名），其中大部分（85%）接种过新冠疫苗。药物的使用方法为每天口服1次，连续5天。从实验结果上看该药物的安全性表现良好，没有报告严重的不良反应或死亡，研究中出现的不良反应一般为轻至中度，无需特殊治疗即可自行消失。另外在抗病毒方面表现同样良好，在用药后患者的传染性迅速降低，在第4天时（即第3次服药后），与安慰剂组相比，用药组阳性感染者的病毒载量下降了90%；与安慰剂组相比，传染性病毒脱落的时间缩短了1~2天；从第2天~第9天，每个时间点测量的RNA载量也有统计意义上的显著降低。
三期临床床试验是以无重症化风险（含轻症和中症患者）和接种疫苗的人为目标，年龄为12岁~60岁，合计1800多人。分为两组人群，其中一组每天1次，连续服用5天，另一组使用安慰剂。结果显示药物组的咳嗽、喉咙痛、鼻涕、鼻塞、疲劳感、发热等症状7天左右全部消失，与服用安慰剂实验组相比减少24小时。另外，在开始服药的第4天，除了病毒的量大幅减少之外，并未出现严重的副作用。从二期和三期临床的实验结果看，Ensitrelvir在针对轻症和中症患者在降低病毒载量方面有比较明显的效果，但对于缩短临床症状的效果非常有限，三期实验中仅减少了1天。虽然安全性方面表现较好，但在2022年4月的动物实验中发现给药后胎儿异常，有致畸风险，所以不建议孕妇使用。其他生殖方面的影响暂时没有报道。
2022年11月22日，日本厚生劳动省宣布紧急批准盐野义制药公司的新冠病毒感染症口服药“Xocova”上市，可用于新冠病毒轻症患者的治疗。虽然目前Xocova在国内还未正式获批，但在2022年12月29日中国生物制药有限公司发布了公告，中国生物制药附属公司正大天晴药业集团股份有限公司（正大天晴）与平安盐野义有限公司（平安盐野义）签订独家市场推广协议。所以应该不用多久就能在中国大陆地区获批上市，或许对于轻中症感染者来说，Xocova在之后会是一种选择。如果从病毒载量的逻辑出发，Xocova快速降低病毒载量的效果也许可以在一定程度上降低LC的发生率，不过暂时还未见到相关内容的研究。
总的来说，三款美国的新冠新冠药物表现并不令人满意（Remdesivir基本无用，Paxlovid实际效果争议巨大，Molnupiravir效果一般且可能加速病毒变异），反倒是日本的Xocova在针对轻症患者的治疗方面有不错的效果，可惜不针对重症患者。
以上就是本期分享的全部内容，有什么问题欢迎给我留言。下期将会分享国产新冠药物的一些情况，可能会包括阿兹夫定、来瑞特韦和VV116等。
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